在晚期乳腺癌 (BC) 中，PIK3CA 基因热门 (HS) 突变可能导致肿瘤学结局较差和内分泌调理耐药，但其在早期疾病中的预后作用仍存在争议。血浆和组织方法的总体一致性尚未获取很好的探索。本有筹议旨在关联组织和血浆方法，分析 PIK3CA 突变 (PIK3CAm) 对 HR+/HER2- BC 的预后影响。这是一项总结性、单中心和不雅察性有筹议，分析了 2021 年 2 月至 2023 年 4 月萨拉曼卡大学病院 (HUSA) HR+/HER2- BC 患者组织和血浆样本的 PIK3CA 突变景况。分析了 161 名luminal BC 患者（71 名早期 BC，90 名晚期 BC）的 225 个样本。在 62 名患者 (38.5%) 中发现了 PIK3CA 突变，其中 39.6% 存在于组织，11.8% 存在于血浆。评估了 64 名晚期疾病患者的血浆和组织关系率，总体一致性为 70.3%。80 名转化性疾病患者接受了 CDK4/6 遏抑剂 + 内分泌调理。PIK3CAm 的无进展生计期 (PFS) 稍差于野生型 (WT) (24 个月 vs. 30 个月；HR = 1.39，p = 0.26)。基于外显子 9 和 20 进行了亚组分析，截止裸露 PIK3CAm 外显子 9 的 PFS 显赫差于 20 东说念主群 (9.7 个月 vs. 30.3 个月；HR = 2.84；p = 0.024)。此外，与仅在组织中检测到 PIK3CAm 比较，在血浆中检测到 PIK3CAm 与较差的 PFS 关系（12.4 个月 vs. 29.3 个月；HR = 2.4；p = 0.08）。本有筹议标明，组织 PIK3CA 检测是首选的会诊方法，需要进行更多有筹议来详情液体活检在 PIK3CA 评估中的作用。在晚期 luminal BC 中，PIK3CAm，尤其是外显子 9 突变佩戴者，裸浮现较差的结局90后性交网，无论内脏受累、既往内分泌调理情况或血浆 PIK3CAm 检测截止何如；而在早期疾病中，PIK3CAm的预后作用不解确。这应在前瞻性队伍有筹议中进行考据。

有筹议布景

磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通过 PI3k/AKT/mTOR 通路在肿瘤进展的多个经过中施展要道作用，举例孕育、细胞代谢和存活。多项有筹议标明，该通路在约 60%-75% 的肿瘤中上调，包括乳腺癌 (BC)。

PIK3CA 基因激活突变 (PIK3CAm) 班师编削 PI3 激酶卵白的功能，导致 PI3 激酶信号通路很是激活并促进癌症进展。比较之下，中性体细胞突变是一般东说念主群中常见的变异，对卵白质功能的影响很小。

PIK3CA 热门 (HS) 突变在约 30%–40% 的luminal BC 中检测到，导致磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 的催化亚基 (p110α) 过度活化。PIK3CAm 最常发生在三个 HS 位点：外显子 9 的 E542K 和 E545K（螺旋结构域），以及外显子 20 的 H1047R（激酶结构域）。

PIK3CAm 的深嗜深嗜和患者结局仍然存在争议。一些有筹议标明，在佩戴 PIK3CAm 的晚期疾病患者中，PI3K/AKT/mTOR 通路的构成性激活促进细胞孕育和侵袭，以及对内分泌调理、化疗和一些靶向调理的耐药性增多，导致临床结局较差，总生计率 (OS) 较低。

另一方面，一些作家讲解，在早期 BC (eBC) 中，PIK3CAm 与无复发生计率较高和对激素调理的反应性关系。尽管 PIK3CAm 在早期阶段的预后作用存在更多争议，况兼可能因临床情况和所汲取的具体调理决策而异。

最近，有有筹议标明了 PIK3CAm 对接受细胞周期卵白遏抑剂调理的患者的预后影响，详情 PIK3CAm 的存在是展望 CDK4/6 遏抑剂耐药性的潜在生物象征物。

基于 III 期考试 SOLAR-1，PIK3CAm 达到展望获益的 2 级凭证（根据 ESMO 临床获益量表）。在这项考试中，氟维司群勾通阿培利司（α 特异性 PI3K 遏抑剂）用于既往接受内分泌调理后疾病进展的晚期 HR+/HER2- BC 患者，与安危剂加氟维司群比较，中位 PFS 显赫较高 (HR = 0.65 [95% CI， 0.50–0.85]， p < 0.001)。因此，跟着最近批准阿培利司用于肿瘤佩戴 PIK3CAm 的 BC 患者，PIK3CAm 检测至关遒劲。

此外，血浆起原的轮回肿瘤 DNA (ctDNA) 可及时知悉基因变异，并以非侵入性样子不雅察肿瘤异质性。血浆中 PIK3CAm 的测定不错提供要道信息，并永诀哪些患者可能获益于 PIK3CA 遏抑剂调理。此外，BC 中血浆 PIK3CAm 检出率相反很大，畛域从 26% 到 93% 不等，况兼检测方法（组织和血浆）之间的关系率尚未获取很好的探索。本有筹议旨在关联组织和血浆方法，并分析 PIK3CA 突变 (PIK3CAm) 对 HR+/HER2- BC 的预后影响。

有筹议截止

突变谱

纳入了 161 名患者，其中 71 名为 eBC，90 名为晚期 BC。分析了 161 名患者的 225 个样本：149 个组织样本和 76 个血浆样本。在 62 名患者 (38.5%) 中发现了 PIK3CA 基因突变 (n = 69)。其中，39.6% 存在于组织 (59 名患者)，11.8% 存在于血浆 (9 名患者)。7名患者 (11.3%) 有 >1 种 PIK3CA 基因激活突变。血浆仅来自晚期疾病患者。

最常见的 PIK3CAm 位于三个 HS：外显子 20 酪氨酸激酶结构域，H1047X (44.9%)；其次是外显子 9 螺旋结构域突变 (37.7%)，E545X (20%)、E542K (13%) 和 Q546X (4.7%)。外显子 7 荒芜突变占 10.1% (C420R)，外显子 4 荒芜突变占 7.2% (N345K)。

eBC 和晚期疾病的 PIK3CA 突变率相似，分别为38%（27/71）和38.8%（35/90），OR = 0.96（95% CI，0.51-1.83）；p = 0.91。此外，对于 PIK3CAm 测定部位，121 名患者（81.2%）为原发性肿瘤组织，28 名患者（18.8%）为转化性肿瘤组织，包括肝脏（n = 12）、肺（n = 4）、软组织（n = 6）、淋攀附（n = 4）、卵巢（n = 1）和肾上腺（n = 1）。未不雅察到原发性肿瘤组织中 PIK3CAm 比例显赫高于转化性肿瘤组织 [40.5% vs. 35.7%，OR = 1.23 (95% CI， 0.52–2.88)；p = 0.64]。

血浆-组织关系性分析

对 64 名有配对样本的转化性患者进行了血浆-组织关系性分析。在 28 名 (43.8%) 患者中发现了 PIK3CAm。总体组织-血浆关系率为 70.3%，9/28 名患者 (32.1%) 具有阳性一致性。深嗜深嗜的是，如表 1 所示，在 19 名患者（29.7%）中不雅察到不一致的截止，即在组织中检测到 PIK3CAm，但在血浆中未检测到。

表1

在进行配对组织-血浆检测的患者（n = 64）中，60.9% 使用原发灶肿瘤组织进行 PIK3CA 检测，39.1% 使用转化灶肿瘤组织。咱们不雅察到原发灶或转化灶肿瘤组织中 PIK3CAm 的比例相似 [41% vs. 36%，OR = 1.23（95% CI，0.44-3.49）；p = 0.69]。

样本网罗时刻以组织活检和血浆网罗之间的中位时刻（以天为单元）为特征。对于总体东说念主群，咱们不雅察到中位拒绝为 779.5 天，四分位距 (IQR) 为 1150。对于 PIK3CAm 患者，该拒绝延迟至 1256 天，IQR 为 2309，而对于 PIK3CA 野生型（WT）患者，该拒绝为 721 天，IQR 为 954。样本网罗时刻与 PIK3CAm 的存在之间莫得显赫关系性；p = 0.54。

咱们分析了与血浆检出 PIK3CAm 关系的特征。血浆检出 PIK3CAm 更常见于转化部位≥3 个 [66.7% vs. 31.6%，OR = 4.33 (95% CI， 0.79–23.5); p = 0.08]、内脏受累 [66.7% vs. 47.4%，OR = 0.53 (95% CI， 0.91–3.14); p = 0.43] 和在疾病进延期间网罗样本 [66.7% vs. 47.4%，OR = 2.22 (95% CI， 0.43–11.60); p = 0.44] 的东说念主群。具体而言，在转化部位≥3 个的患者中，50% 在血浆中检测到 PIK3CAm；在内脏受累的患者中，这一比例为40%。此外，值得留意的是，54.7%（35/64）的患者在疾病进延期间进行了血浆网罗。

患者特征

临床病理学特征列于表 2。纳入 161 名患者，中位年岁为 54 岁 [21–91]，包括 71 名 eBC 患者和 90 名晚期疾病患者。根据组织学亚型，小叶癌在 PIK3CAm 佩戴者中的比例显赫高于 WT [18.1% vs. 4.1%，OR = 5.12（95% CI，1.55–16.89）；p = 0.007]。表 2 中反应的其他临床病理学特征裸露两组（PIK3CAm vs. WT）之间的比例相似。与 WT 东说念主群比较，PIK3CAm 东说念主群的肿瘤更小 (<50 mm)、淋攀附受累更少、Ki-67 指数更低、组织学级别更低，尽管未达到统计学显赫性。

表2

PIK3CAm的预后价值

在评估无病生计期 (DFS) 的总体东说念主群中 (n = 127)，78 名患者为 PIK3CA WT (61.4%)，49 名患者为 PIK3CAm (38.6%)，不包括运行时处于晚期阶段的患者。在随访期间，56 名患者出现转化性疾病，71 名患者未出现复发。

在 78 名 PIK3CA WT 患者中，44 名 (56.4%) 未出现复发，而 49 名 PIK3CAm 患者中有 27 名 (55.1%) 未出现复发。未不雅察到 PIK3CAm 东说念主群的复发比例高于 WT 东说念主群 [44.9% vs. 43.6%；p = 0.89，OR = 1.05（95% CI，0.51-2.17）]。排斥未履历复发的患者（删失病例），不雅察到 PIK3CAm 与 WT 东说念主群的 DFS 相似 [90.7个月 vs. 89.9个月，HR = 0.98（95% CI，0.56-1.69）；p = 0.94]，如图 1 所示。

图1

对于 HS 突变，咱们不雅察到 PIK3CAm 外显子 20 东说念主群的 DFS 长于外显子 9 东说念主群 [112.4个月 vs. 107.7个月，HR = 1.67 (95% CI， 0.57–4.91); p = 0.35]，尽管未达到统计学显赫性。

进行了单变量和多变量分析，以评估 PIK3CAm 突变景况对 eBC 患者 DFS 的影响。图 2 中的多变量分析裸露，淋攀附受累是 eBC 患者 DFS 的孤苦预后成分 [HR = 2.76 (95% CI， 1.1–6.94); p = 0.03]。

图2

此外，HER2 低抒发 [HR = 2.2 (95% CI， 0.95–5.1); p = 0.07] 和 3 级肿瘤 [HR = 2.18 (95% CI， 0.9–5.28); p = 0.08] 患者的 DFS 较短。

细胞周期卵白遏抑剂调理东说念主群的PIK3CA评估

80 名转化性疾病患者接受了 CDK4/6 遏抑剂 + 内分泌调理：一线 61 名，二线 19 名。咱们不雅察到 PIK3CAm 佩戴者的 PFS 短于 WT [24 个月 vs. 30 个月；HR = 1.39 (95% CI， 0.7–2.4); p = 0.26]。图 3 提供了对于 PIK3CAm 佩戴者和 WT 东说念主群细胞周期卵白遏抑剂调理的临床结局的疑望信息。

图3

PIK3CAm 与 WT 的缓解率相似 [68.8% vs. 77.1%，OR = 0.65（95% CI，0.24–1.79）；p = 0.41]。此外，PIK3CAm 中内脏受累比例高于 WT [75% vs. 68.8%，OR = 1.36（95% CI，0.49–3.73）；p = 0.54]，内脏受累患者 [21.6 个月 vs. 57.7 个月；p = 0.001，HR = 3.6（95% CI，1.61–8.07）；p = 0.002] 和转化部位≥3 的患者 [20.2 m vs. 35.6 m，HR = 2.0 (1.13–3.59); p = 0.02] PFS 显赫较差。基于内脏受累和转化部位数目分层，未不雅察到与 PIK3CAm 关系的显赫预后影响：HR = 1.13 (95% CI， 0.63–2.04); p = 0.69。

在 PIK3CAm 东说念主群 (n = 32) 中，咱们发现内脏受累东说念主群的 PFS 结局更差 [21.9个月 vs. 30.1个月；p = 0.08，HR = 2.82（95% CI，0.6–12.3）；p = 0.14]，如图 4 所示。

图4

此外，与仅在组织中检测到 PIK3CAm 的病例比较，在血浆中检测到 PIK3CAm 与较差的 PFS 关系 [12.4 个月 vs. 29.3 个月；HR = 2.4 (95% CI， 0.8–6.5)，p = 0.08]，如图 5 所示。按内脏受累和转化部位数目 (≥3) 分层，未不雅察到血浆中 PIK3CAm 的显赫预后影响；HR = 2.04 (0.59–7.02)；p = 0.26。

图5

在接受细胞周期卵白遏抑剂调理的患者中，进行了一项亚组分析，重心怜惜外显子 9 (n = 15) 和 20 (n = 12) 的 PIK3CAm，包括 27 名患者。

22 名患者接受了细胞周期卵白遏抑剂动作一线调理，5 名患者讲解既往接受过晚期疾病内分泌调理。深嗜深嗜的是，咱们不雅察到外显子 9 PIK3CAm 患者的 PFS 显赫短于外显子 20 PIK3CAm 患者 [9.7 个月 vs. 30.3 个月；HR = 2.84（95% CI，1.1-7.4），p = 0.024]。外显子分析截止总结在图 6 中。PIK3CAm 和 WT 东说念主群之间的缓解率莫得显赫相反 [73.3% vs. 75%；OR = 0.92（95% CI，0.16-5.21）；p = 0.92]。

图6

既往接受过晚期疾病内分泌调理 [HR = 2.73 (95% CI， 0.87–9.32); p = 0.07]、内脏受累 [HR = 2.92 (95% CI， 0.65–13.18); p = 0.16] 和血浆中检测到 PIK3CAm [HR = 1.05 (95% CI， 0.33–3.61); p = 0.92] 的患者有 PFS 较差的趋势。在多变量分析中，外显子 9 突变是一个孤苦的不良预后成分；HR = 2.87 (95% CI， 1.02–8.55); p = 0.049。

讨 论

本有筹议发现，38.5% 的 BC（62 名患者）存在 PIK3CAm，其中 77.9% 发生在三个 HS（外显子 9 的 E542K 和 E545K 以及外显子 20 的 H1047R）。咱们的截止与既往有筹议一致：PIK3CAm 在 BC 中的发生率为 30% 至 40%，在 HR+ 疾病中更为常见。在晚期疾病（30% 至 40% 之间）和上述三个 HS（70%）中讲解了雷同的突变率。

由于在转化性 BC 患者中 PIK3CA 遏抑剂具有显赫的临床成果，况兼在 BC 中 PIK3CA 的抒发具有空间异质性（从原发性肿瘤到转化性肿瘤），因此可靠的 PIK3CAm 检测仍然至关遒劲，不错教悔临床大夫的决策。

推特 文爱

咱们发现 eBC 和转化性疾病之间的 PIK3CAm 景况（PIK3CAm vs. WT）莫得显赫相反（38.0% vs. 38.8%；p = 0.91）。相同，根据活检部位，无论是来自原发性肿瘤依然转化性肿瘤，也莫得相反。正如本有筹议中截止所示，原发性肿瘤和转化性肿瘤的 PIK3CAm 率相似，不一致率相对较低（约 10%）。此外，Juric 等东说念主讲解，PIK3CA WT eBC 疏通为 PIK3CAm 的比例很是低，这不错解说早期和晚期 BC 之间沉静的发生率。

根据 PIK3CAm 检测，清新肿瘤样本和 ctDNA 中的检出取决于分析和方法学原因，这可能会影响临床遵循考据。

咱们对 64 名转化性患者进行了血浆和组织关系性有筹议，总体关系率为 70.3%。值得留意的是，28 名患者中有 19 名的截止不一致：PIK3CAm在组织中检测到，在血浆中未检测到。

几项有筹议探讨了 ctDNA 与基于组织的方法的一致性。这些有筹议裸露，由于肿瘤零散少或无肿瘤零散、工夫弯曲或肿瘤异质性，两种方法之间的一致率相反很大（26%–93%）。

本有筹议讲解了中等的不一致率（29%），这不错由所用的 ctDNA 检测工夫 (Cobas®PIK3CA Kit) 的聪惠度来解说，其分析聪惠度为 0.7%–3.5%。该工夫的检测才略显赫低于其他工夫，举例外泌体起原的 DNA 分析、下一代测序或数字 PCR（低于 0.1% 的 PIK3CAm 的检出）。

此外，咱们不雅察到内脏受累、≥3 个转化部位以及在疾病进延期间网罗的患者具有更高的血浆关系性，这些转化为更高的肿瘤负荷和 ctDNA。这与 Oliveira 等东说念主发表的有筹议一致，在疾病进展景况下突变检测具有更高的本钱效益。

对于临床病理学特征，小叶癌在 PIK3CAm 东说念主群中的比例显赫更高（18.1% vs. 4.1%；p = 0.007）。尽管如斯，大巨额有筹议是针对浸润性导管 BC 的，独一稀薄的、组织学较稀有且预后较好的病例探索了 PIK3CA 很是。根据一些有筹议，PIK3CAm 在小叶癌中的频率止境高（最高达46%），是当今纪录的不同类型的东说念主类肿瘤中发生率最高的之一。

天然在本有筹议中，咱们莫得讲解其他临床病理特征的显赫相反，但咱们不雅察到肿瘤较小、淋攀附受累较少、Ki-67 指数较低的趋势。这与 Kalinsky 等东说念主的有筹议一致，他们阵势了 PIK3CAm eBC 与邃密预后特征关系，包括淋攀附阴性 (p = 0.03)、较低的肿瘤分期 (p = 0.02) 和较低的级别 (p < 0.001)。

此外，在 eBC 中，PIK3CAm 似乎裸浮现相反化预后价值，一些作家以为是故意的预后成分，另外一些作家默示质疑，而在转化性环境中，它与晚期疾病中较差的 OS 和对化疗和内分泌疗法的耐药性热烈关系。Kok 等东说念主的有筹议裸露，在 HR+/HER2- eBC 女性患者中，未不雅察到体细胞 PIK3CAm 对 DFS 和 OS 的预后影响。与此一致，在咱们的东说念主群中未不雅察到 PIK3CAm 比较 WT 具有更高的 DFS（转旋即刻）（p = 0.94）。根据咱们的多变量分析，在复发性疾病中PIK3CA 景况似乎不像淋攀附受累（HR = 2.76；p = 0.03）或肿瘤级别（HR = 2.18；p = 0.08）那么遒劲。

基于 PIK3CAm 导致的内分泌耐药，咱们阵势了接受细胞周期卵白遏抑剂调理的 PIK3CAm 晚期疾病患者的 PFS 较差（21.9 个月 vs. 30.1 个月；p = 0.08）。这种无益影响在内脏受累、血浆中检测到 PIK3CAm和佩戴外显子 9 PIK3CAm 的患者者中更为明显。咱们的截止与 Del Re 等东说念主的一致，他们阵势了在接受 CDK4/6 遏抑剂调理的转化性 BC 东说念主群中，液体活检检出 PIK3CAm与PFS 较差关系（7.44 个月 vs. 12.9 个月，p = 0.01）。

然则，对于与不同 PIK3CAm 关系的预后，仍然存在争议。咱们的数据确认了 Barbareschi 等东说念主的有筹议截止，该有筹议裸露，外显子 9 PIK3CAm 与早期复发和死亡密切关系，而外显子 20 PIK3CAm 预后更好。

这些有筹议标明在前周期卵白遏抑剂时期某些 PIK3CAm 的结局较差，本有筹议援救在 CDK4/6 遏抑剂调理期间外显子 9 突变潜在的无益影响。

因此，该东说念主群代表了未知足的临床需求。其识别对于教悔改日的调理决策可能至关遒劲，况兼不错再行琢磨动作 CDK4/6 遏抑剂耐药的潜在展望生物象征物。

此外，据报说念，外显子 9 和 20 PIK3CAm 佩戴者使用 PIK3CA 遏抑剂（阿培利司）具有雷同获益，这与 3 期 SOLAR-1 考试的截止一致，指示该预后较差东说念主群的一种潜在调理采选。

总之，本有筹议截止标明，组织 PIK3CA 检测是首选的会诊方法，但是，需要进一步的有筹议来更好地详情液体活检在 PIK3CA 检测中的作用。PIK3CAm 液体活检工夫的纠正，结合仔细的时刻安排和临床病理特征的采选，不错显赫普及检测聪惠度。尽管该有筹议的样本量有限，但在接受 CDK4/6 遏抑剂调理的晚期luminal BC 患者中，PIK3CAm 似乎与较差的结局关系；外显子 9 突变佩戴者的预后显赫更差，无论内脏受累和血浆检测截止何如，突显了一个紧要的未获取知足的临床问题。在早期疾病中，PIK3CAm 莫得进展出显着的预后影响。这些发现强调需要在更大畛域的前瞻性队伍有筹议中进行考据。

参考文件：

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